Son yıllarda yapılan çok sayıda klinik öncesi çalışma, metforminin meme, kolon, akciğer ve prostat kanserlerinin ilerlemesini durdurabilen bir antitümör ajanı olarak umut vaat ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu çalışmalarda benimsenen hayvan modellerinin, insandaki malignitelerin patolojik özelliklerini doğru bir şekilde özetlemede başarısız olduğu ve antitümör aktivitesini ortaya çıkarmak için fizyolojik üstü metformin konsantrasyonlarının gerekli olduğu unutulmamalıdır.
Bu araştırmada, A*STAR Biyomühendislik ve Nanoteknoloji Enstitüsü'nden Dr. Min-Han Tan liderliğindeki bir ekip, insan kanserinin klinik belirtilerini daha iyi özetleyen kolorektal kanser modellerinde metforminin antitümör etkinliğini değerlendirdi ve araştırmada önemli ilerlemeler elde etti.
Hasta-türetilmiş Ksenograft Fare Modelleri
Spesifik olarak, araştırma ekibi iki kolorektal kanser hastasından kötü huylu doku örnekleri topladı ve bu dokuları bağışıklık sistemi zayıflamış farelere implante etti. Yeni-nesil sıralama (NGS) analizi, hasta-türetilen tümör ksenograftlarının, orijinal birincil tümörlerin genetik, moleküler ve histolojik imzalarını koruduğunu doğruladı.
Daha sonra araştırmacılar, bu ksenograft modellerini, tümörün metformin monoterapisine ve ayrıca klinik kolorektal kanser tedavisi için birinci basamak standart rejim olan 5-florourasil'e (5-FU) karşı duyarlılığını karakterize etmek için kullandılar.
Fizyolojik Olarak İlgili Konsantrasyonlarda Elde Edilen Antitümör Aktivitesi
Deneysel sonuçlar, metformin monoterapisinin, 24 günlük tedavi süresi boyunca tümör büyümesini minimum %50 oranında baskıladığını ortaya çıkardı. 5-florourasil ile birleştirildiğinde ilaç kombinasyonu, kayıtlı hastalardan birinden alınan tümör aşılarına karşı %85'lik bir büyüme inhibisyonu oranı sağladı.
Dikkat çekici bir şekilde, bu deneyde uygulanan metformin konsantrasyonu, insanlarda diyabet yönetimi için klinik olarak uygulanan terapötik plazma konsantrasyonuna eşdeğerdi. Dr. Tan bu bulgunun büyük önemini vurguladı.
Şunları detaylandırdı: "Geleneksel araştırma yaklaşımları, tipik olarak, sağlam hasta tümör dokularını farelere implante etmek yerine, kültürlenmiş kanser hücre dizilerini alıcı hayvanlara enjekte eder. Bu tür modeller için stabil hücre dizileri oluşturmak, yapay kültür mikro ortamında yüksek seviyelerde glikoz, insülin ve büyüme faktörleri gerektirir. Bu yapay nişin, tümör baskılamaya yönelik önceki çalışmalarda talep edilen yüksek metformin dozajlarını açıkladığını varsayıyoruz. Buna karşılık, çalışmamız, metforminin, diyabetik hastalar için rutin olarak reçete edilen klinik olarak ilgili dozlarda antitümör etkilerini doğruladı."
Metformin Değerlendirmesi için Hastadan- Türetilen Tümör Ksenograftlarının Kullanıldığı İlk Araştırma
Altta yatan moleküler mekanizmayı açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırma yapıldı.metformin'antikanser özelliği. Deneysel veriler, yaygın olarak kullanılan bu ilacın iki yol yoluyla terapötik etkiler gösterdiğini gösterdi: tümörün baskılanmasıyla ilişkili hücre içi sinyalleme basamaklarını aktive etmek ve kötü huylu hücrelerde oksijen tüketimini azaltmak.
Bugüne kadar bu çalışma, hastadan türetilen tümör ksenograft modellerine dayanarak metforminin kolorektal kansere karşı araştırıldığı ilk araştırmayı temsil etmektedir. Dr. Tan şu sonuca varmıştır: "Çalışmamız metforminin kolorektal kansere karşı terapötik potansiyelini desteklemekte ve altta yatan moleküler mekanizmalarını aydınlatmaktadır. Hayvan modellerimizin artan doğruluğuna rağmen, bu klinik öncesi bulguları insan hastalar için klinik uygulamalara dönüştürmek için daha fazla klinik araştırmaya hâlâ ihtiyaç vardır."
